Круто изменилась замоскворецкая жизнь со времен петровских реформ. После подавления стрелецкого восстания часть стрельцов была казнена, другие распределены по новым регулярным полкам. Перенесение столицы в Петербург разорвало тесную связь его жителей с царским двором, лишив садовников и овчинников, кузнецов и монетчиков источника существования. Коренным населением этого района остались торговые люди. Территория все более становится сосредоточением типичного московского купечества, представители которого увековечены в пьесах замоскворецкого уроженца драматурга А.Н. Островского, картинах известных русских художников П.А. Федотова, В.Г. Перова, И.М. Прянишникова и др., на которых можно видеть быт и обстановку того времени. Облик провинциального захолустья, долгие годы свойственный Замоскворечью, во многом способствовал формированию репутации старой столицы как "большой деревни".
План регулирования Москвы 1775 г. отразил новый этап развития облика Замоскворечья и усиления значимости этого района в структуре города. Регулирование улиц и проектирование водоотводного канала шло с учетом уже сложившейся планировки. Красные линии внесли незначительные коррективы в конфигурацию улиц, причем слому подлежали только деревянные строения. Каменные здания, выступавшие за новые красные линии, как правило, не трогали, и многие из них дошли до настоящего времени. Водоотводный канал, проложенный в 1783-1786 гг., закрепил естественную границу, издавна отделявшую узкую прибрежную часть от основной территории Заречья.
В начале XVIII в., когда стрелецкие полки были упразднены, а ремесленники утратили связи с царским двором, переехавшим в Петербург, Замоскворечье приобретает черты захолустья, но ненадолго. Еще при Петре I запустевшие после подавления стрелецкого бунта земли были розданы новым владельцам - преимущественно крупным военным чинам и купечеству (главным образом, поставщикам армии, например суконщикам). К середине столетия здесь по-прежнему много важных для Москвы "публичных зданий и мест". Так, на протяжении XVIII в. в Нижних Садовниках (в конце современной Садовнической ул.) как бы в поддержку "военной" традиции Замоскворечья возникают комплексы старого (1740-1750-е гг.) и нового (1780-1790-е гг.) зданий Кригскомиссариата - учреждения, ведавшего снабжением армии.
Несколько тысяч рабочих Суконного и Монетного дворов и прочих "казенных" предприятий заметно изменили состав населения Заречья. Однако главными застройщиками и владельцами дворов остаются Хованские, Трубецкие, Милославские, Дурново и другие, не менее именитые фамилии. Торговые люди, выросшие из ремесленной среды, крупные и мелкие чиновники также населяли тихие и уютные улицы Замоскворечья.
С середины XVIII в. Замоскворечье интенсивно заселяется купечеством - здесь располагалось их жилье; торговали купцы в Зарядье. Среди купцов было много миллионеров-"компанейщиков", каким, например, являлся Козьма Матвеев, владелец нескольких дворов как в центре города, так и в Замоскворечье, где на его средства была воздвигнута церковь Климента на Пятницкой. Почти напротив нее, в здании бывшей Пятницкой части, сохранились когда-то принадлежавшие Матвееву палаты. Но и дворяне по-прежнему имели усадьбы в Замоскворечье и строили в них взамен деревянных каменные дома, иногда - дворцового типа. Здесь, в Заречье, где было сосредоточено также несколько крупных казенных зданий, общее число каменных строений уже к середине XVIII в. почти достигало их числа во всех остальных частях Земляного города.
Не теряя своего уютного вида и обилия зелени, Замоскворечье к концу XVIII в. перестает быть только "полисадником" Кремля - оно становится крупным архитектурным компонентом центра Москвы, что не замедлило сказаться на облике его перестраиваемых и вновь возводимых зданий. Но традиционно невысокие дома (в два-три этажа - жилые, в один - хозяйственные), большие приусадебные участки оставались в ту пору отличительной особенностью замоскворецких владений. Преобладала деревянная застройка, однако количество каменных домов либо смешанных (где нижний сводчатый этаж часто - нежилой) с течением времени увеличивалось.
Замоскворечье конца XVIII - первой половины XIX века - это огромные кварталы, сплошь застроенные мещанскими и купеческими домами и живописно разбросанными за счет пожертвований купечества что селенг в составе населения Замоскворечья того времени. О характере Замоскворечья середины прошлого века можно судить по словам Белинского: "Там окна занавешены занавесками, ворота - на запор, при ударе в них раздается сердитый лай цепной собаки, все мертво или, лучше сказать, сонно: дом или домишко похож на крепость, приготовившуюся выдержать долговременную осаду". Облик провинциального захолустья, который долгие годы был свойственен Замоскворечью, во многом способствовал репутации старой столицы как "большой деревни".
Год 1861 кардинальным образом переменил и род занятий, и внешний вид, и образ жизни русских купцов. После отмены крепостного права не менее важные изменения происходят в структуре занятости населения. Закладываются или коренным образом расширяются заводы и фабрики, которые и поныне составляют основу индустрии района.
В Замоскворечье особенно заметно растет роль богатого купечества. Когда в пору зрелого классицизма ближе к центру появились дома дворцового характера, то лишь немногие из них строились родовой знатью. Так, дом Долгова (Большая Ордынка, 21/16), угловое здание по Большому Овчинниковскому переулку (д. 9) и др. являлись главными домами богатейших купеческих усадеб. Подчеркнутой представительностью и своим градостроительным значением они выделялись на территории Замоскворечья, акцентируя наиболее важные звенья улиц, замыкая переулки, оформляя углы и т.п. Таким образом, смена "главного застройщика" в Замоскворечье прошла как бы незамеченной.